Ce processus permet aux cellules de répondre rapidement au stress en modifiant les molécules d’ARN au sein d’une cellule. En tant que telle, cette découverte révolutionnaire fait progresser la compréhension de la manière dont les parasites du paludisme réagissent au stress induit par les médicaments et développent une résistance, et ouvre la voie au développement de nouveaux médicaments pour lutter contre la résistance.
« Notre recherche, la première du genre, montre comment la modification de l’ARNt influence directement la résistance du parasite au TAR, soulignant l’impact potentiel des modifications de l’ARN sur la maladie et la santé. Bien que les modifications de l’ARN existent depuis des décennies, leur rôle dans la régulation des processus cellulaires constitue un domaine émergent. Nos résultats mettent en évidence l’importance des modifications de l’ARN pour la communauté des chercheurs et l’importance plus large des modifications de l’ARNt dans la régulation de l’expression des gènes », déclare Peter Dedon, chercheur principal co-directeur de SMART AMR, professeur Underwood-Prescott de génie biologique au MIT, et l’un des auteurs de l’article.
« La résistance croissante du paludisme à l’artémisinine, l’actuel médicament antipaludique de dernière intention, constitue une crise mondiale qui exige de nouvelles stratégies et traitements. Les mécanismes à l’origine de cette résistance sont complexes et multiformes, mais notre étude révèle un lien critique. Nous avons constaté que la capacité du parasite à survivre à une dose mortelle d’artémisinine est liée à la régulation négative d’une modification spécifique de l’ARNt. Cette découverte ouvre la voie à de nouvelles stratégies pour lutter contre cette menace mondiale croissante », ajoute Jennifer L. Small-Saunders, professeur adjoint de médecine à la Division des maladies infectieuses du CUIMC et premier auteur de l’article.
Les chercheurs ont étudié le rôle de l’épitranscriptomique – l’étude des modifications de l’ARN au sein d’une cellule – dans l’influence de la résistance aux médicaments contre le paludisme en tirant parti de la technologie et des techniques avancées d’analyse épitranscriptomique développées au SMART. Il s’agit d’isoler l’ARN d’intérêt, l’ARNt, et d’utiliser la spectrométrie de masse pour identifier les différentes modifications présentes. Ils ont isolé et comparé les parasites du paludisme sensibles et résistants aux médicaments, dont certains ont été traités par TAR et d’autres non traités comme témoins. L’analyse a révélé des changements dans les modifications de l’ARNt des parasites résistants aux médicaments, et ces modifications étaient liées à la traduction accrue ou diminuée de gènes spécifiques chez les parasites. L’altération du processus de traduction s’est avérée être le mécanisme sous-jacent à l’augmentation observée de la résistance aux médicaments. Cette découverte élargit également notre compréhension de la manière dont les microbes et les cellules cancéreuses exploitent la fonction normale des modifications de l’ARN pour contrecarrer les effets toxiques des médicaments et autres produits thérapeutiques.
« Chez SMART AMR, nous sommes à l’avant-garde de l’exploration de l’épitranscriptomique dans les maladies infectieuses et la résistance aux antimicrobiens. L’épitranscriptomique est un domaine émergent dans la recherche sur le paludisme et joue un rôle crucial dans la manière dont les parasites du paludisme se développent et réagissent au stress. Cette découverte révèle comment les parasites résistants aux médicaments exploitent les mécanismes de réponse au stress épitranscriptomique pour survivre, ce qui est particulièrement important pour comprendre la biologie des parasites », déclare Peter Preiser, chercheur principal co-directeur de SMART AMR, professeur de génétique moléculaire et de biologie cellulaire à NTU Singapour, et un autre auteur de l’article.
La recherche jette les bases du développement de meilleurs outils pour étudier les modifications de l’ARN et leur rôle dans la résistance tout en ouvrant simultanément de nouvelles voies pour le développement de médicaments. Les enzymes modifiant l’ARN, en particulier celles liées à la résistance, sont actuellement peu étudiées et constituent des cibles attrayantes pour le développement de médicaments et de thérapies nouveaux et plus efficaces. En empêchant le parasite de manipuler ces modifications, on peut empêcher l’apparition d’une résistance aux médicaments. Les chercheurs de SMART AMR poursuivent activement la découverte et le développement de petites molécules et de thérapies biologiques ciblant les modifications de l’ARN des virus, des bactéries, des parasites et du cancer.
La recherche est menée par SMART et soutenue par la National Research Foundation Singapore dans le cadre de son programme Campus for Research Excellence And Technological Enterprise.
