Il y a de nombreux obstacles à surmonter avant qu’une découverte de la recherche ne devienne un traitement qui changera la vie des patients. Cela est particulièrement vrai lorsque les traitements en cours de développement représentent une toute nouvelle classe de médicaments. Mais surmonter ces obstacles peut révolutionner notre capacité à traiter les maladies.
Peu d’entreprises illustrent mieux ce processus qu’Alnylam Pharmaceuticals. Alnylam a été fondée par un groupe de chercheurs affiliés au MIT qui croyaient en la promesse d’une technologie : l’interférence ARN, ou ARNi.
Les chercheurs ont effectué un travail fondamental pour comprendre comment l’ARNi, qui est un processus naturel, agit pour faire taire les gènes grâce à la dégradation de l’ARN messager. Mais c’est leur décision de fonder Alnylam en 2002 qui a attiré le financement et l’expertise nécessaires pour transformer leurs découvertes en une nouvelle classe de médicaments. Depuis cette décision, Alnylam a réalisé des progrès remarquables, faisant passer l’ARNi d’une découverte scientifique intéressante à une nouvelle voie thérapeutique percutante.
Aujourd’hui, Alnylam dispose de cinq médicaments approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis (un traitement à base d’ARNi découvert par Alnylam est autorisé à Novartis) et d’un pipeline clinique en expansion rapide. Les médicaments approuvés par la société sont destinés au traitement de maladies débilitantes, parfois mortelles, contre lesquelles de nombreux patients sont aux prises depuis des décennies et n’ont que peu d’autres options.
La société estime que ses traitements ont aidé plus de 5 000 patients rien qu’en 2023. Derrière ce chiffre se cachent des histoires de patients qui illustrent comment Alnylam a changé des vies. Une mère de trois enfants affirme que les traitements d’Alnylam l’ont aidée à reprendre le contrôle de sa vie après avoir été alitée à cause de crises associées à la porphyrie aiguë intermittente (PAI), une maladie génétique rare. Une autre patiente a rapporté que l’un des traitements proposés par l’entreprise l’avait aidée à assister au mariage de sa fille. Un troisième patient, qui avait quitté l’université en raison de fréquentes attaques d’AIP, a pu retourner à l’école.
Aujourd’hui, Alnylam n’est pas la seule entreprise à développer des médicaments à base d’ARNi. Mais elle reste un pionnier dans le domaine, et les fondateurs de l’entreprise – le professeur Phil Sharp du MIT, le professeur David Bartel, le professeur émérite Paul Schimmel et les anciens postdoctorants du MIT Thomas Tuschl et Phillip Zamore – considèrent Alnylam comme un champion du domaine au sens large. .
« Alnylam a publié plus de 250 articles scientifiques sur 20 ans », explique Sharp, qui préside actuellement le conseil consultatif scientifique d’Alnylam. « Non seulement nous avons fait la science, non seulement nous l’avons traduite au profit des patients, mais nous avons également décrit chaque étape. Nous avons établi cela comme modalité de traitement des patients, et je suis très fier de ce bilan.
Développement pionnier de l’ARNi
L’implication du MIT dans l’ARNi remonte à sa découverte. Avant qu’Andrew Fire PhD ’83 ne partage le prix Nobel pour la découverte de l’ARNi en 1998, il a travaillé sur la compréhension de la façon dont l’ADN était transcrit en ARN, en tant qu’étudiant diplômé dans le laboratoire de Sharp.
Après avoir quitté le MIT, Fire et ses collaborateurs ont montré que l’ARN double brin pouvait être utilisé pour faire taire des gènes spécifiques chez les vers. Mais les mécanismes biochimiques qui permettaient à l’ARN double brin de fonctionner étaient inconnus jusqu’à ce que les professeurs Sharp, Bartel et Ruth Lehmann du MIT, ainsi que Zamore et Tuschl, publient des articles fondamentaux expliquant le processus. Les chercheurs ont développé un système pour étudier l’ARNi et ont montré comment l’ARNi peut être contrôlé à l’aide de différentes séquences génétiques. Peu de temps après que Tuschl ait quitté le MIT, il a montré qu’un processus similaire pouvait également être utilisé pour réduire au silence des gènes spécifiques dans les cellules humaines, ouvrant ainsi une nouvelle frontière dans l’étude des gènes et, à terme, dans le traitement des maladies.
« Tom a montré que l’on pouvait synthétiser ces petits ARN, les transfecter dans des cellules et obtenir une inactivation très spécifique du gène qui correspondait à celui des petits ARN », explique Bartel. « Cette découverte a transformé la recherche biologique. La capacité d’inhiber spécifiquement un gène de mammifère était énorme. Vous pourriez soudainement étudier la fonction de n’importe quel gène qui vous intéressait en le neutralisant et en voyant ce qui se passe. … La communauté des chercheurs a immédiatement commencé à utiliser cette approche pour étudier la fonction de leurs gènes préférés dans les cellules de mammifères.
Au-delà de l’éclairage de la fonction des gènes, une autre application m’est venue à l’esprit.
« Puisque presque toutes les maladies sont liées aux gènes, pourrions-nous utiliser ces petits ARN et faire taire les gènes pour traiter les patients ? Sharp se souvient de s’être demandé.
Pour répondre à cette question, les chercheurs ont fondé Alnylam en 2002. (Ils ont recruté Schimmel, un vétéran de la biotechnologie, à peu près à la même époque.) Mais il y avait beaucoup de travail à faire avant que la technologie puisse être testée sur des patients. Le principal défi consistait à faire pénétrer l’ARNi dans le cytoplasme des cellules des patients.
« Grâce aux travaux menés dans le laboratoire de Dave Bartel et Phil Sharp, entre autres, il est devenu évident que pour transformer l’ARNi en thérapies, il y avait trois problèmes à résoudre : l’administration, l’administration et l’administration », a déclaré Kevin Fitzgerald, directeur scientifique d’Alnylam. dans l’entreprise depuis 2005.
Dès le début, Alnylam a collaboré avec l’expert en délivrance de médicaments du MIT et professeur à l’institut Bob Langer. Finalement, Alnylam a développé les premières nanoparticules lipidiques (LNP) qui pourraient être utilisées pour envelopper l’ARN et le délivrer dans les cellules du patient. Les LNP ont ensuite été utilisées dans les vaccins à ARNm contre le Covid-19.
« Alnylam a investi plus de 20 ans et plus de 4 milliards de dollars dans l’ARNi pour développer ces nouveaux traitements », explique Sharp. « C’est le moyen par lequel les innovations peuvent être traduites au profit de la société. »
De la percée scientifique au chevet des patients
Alnylam a reçu sa première approbation de la FDA en 2018 pour le traitement de la polyneuropathie de l’amylose héréditaire médiée par la transthyrétine, une maladie rare et mortelle. Il s’agit également du premier traitement thérapeutique à base d’ARNi à atteindre le marché et du premier médicament approuvé pour traiter cette maladie aux États-Unis.
« Ce que je garde à l’esprit, c’est qu’en fin de compte, pour certains patients, deux mois, c’est tout », explique Fitzgerald. « Les maladies que nous essayons de traiter progressent de mois en mois, de jour en jour, et les patients peuvent en arriver à un point où rien ne les aide. Si vous pouvez faire avancer leur maladie d’un stade, c’est énorme.
Depuis ce premier traitement, Alnylam a mis à jour son système d’administration d’ARNi – notamment en conjuguant de petits ARN interférents à des molécules qui les aident à pénétrer dans les cellules – et a obtenu l’approbation pour traiter d’autres maladies génétiques rares ainsi que l’hypercholestérolémie (le traitement autorisé par Novartis). Tous ces traitements fonctionnent principalement en faisant taire les gènes qui codent pour la production de protéines dans le foie, qui s’est avéré être l’endroit le plus simple pour administrer des molécules d’ARNi. Mais l’équipe d’Alnylam est convaincue de pouvoir administrer l’ARNi à d’autres zones du corps, ce qui ouvrirait la voie à un nouveau monde de possibilités de traitement. La société a rapporté des premiers résultats prometteurs dans le système nerveux central et affirme qu’une étude de phase un l’année dernière a été la première thérapeutique à base d’ARNi à démontrer l’inactivation des gènes dans le cerveau humain.
« Beaucoup de travail est effectué chez Alnylam et dans d’autres sociétés pour délivrer ces ARN à d’autres tissus : muscles, cellules immunitaires, cellules pulmonaires, etc. », explique Sharp. « Mais pour moi, l’application la plus intéressante est la délivrance au cerveau. Nous pensons disposer d’une modalité thérapeutique capable de contrôler très spécifiquement l’activité de certains gènes du système nerveux. Je pense que c’est extrêmement important, pour les maladies allant de la maladie d’Alzheimer à la schizophrénie et à la dépression.
Le travail sur le système nerveux central est particulièrement important pour Fitzgerald, qui a vu son père lutter contre la maladie de Parkinson.
« Notre objectif est d’être présent dans chaque organe du corps humain, puis dans des combinaisons d’organes, puis dans des combinaisons de cibles au sein d’organes individuels, puis dans des combinaisons de cibles au sein de plusieurs organes », explique Fitzgerald. « Nous sommes vraiment au tout début de ce que cette technologie va faire pour la santé humaine. »
C’est une période passionnante pour la communauté scientifique de l’ARNi, y compris pour beaucoup de ceux qui continuent de l’étudier au MIT. Alnylam devra néanmoins poursuivre ses efforts de développement de médicaments pour tenir cette promesse et aider un bassin croissant de patients.
«Je pense que c’est une véritable frontière», déclare Sharp. « Il y a un besoin thérapeutique majeur et je pense que cette technologie pourrait avoir un impact énorme. Mais nous devons le prouver. C’est pourquoi Alnylam existe : poursuivre de nouvelles sciences qui ouvrent de nouvelles possibilités et découvrir si elles peuvent être mises en œuvre. C’est bien sûr aussi la raison pour laquelle le MIT est là : pour améliorer la vie.
