Toxoplasma gondii, le parasite responsable de la toxoplasmose, infecterait jusqu’à un tiers de la population mondiale. Bien que beaucoup de ces personnes ne présentent aucun symptôme, le parasite peut rester latent pendant des années et se réactiver plus tard, provoquant des maladies chez les personnes immunodéprimées.
Sebastian Lourido, professeur agrégé de biologie au MIT et membre du Whitehead Institute for Biomedical Research, est particulièrement intrigué par la prévalence de ce parasite unicellulaire et les déclencheurs de sa réémergence. Son laboratoire se concentre sur la découverte des voies génétiques qui maintiennent le parasite en état de dormance et des facteurs qui le réactivent.
« L’une des missions de mon laboratoire est d’améliorer notre capacité à manipuler le génome du parasite à une échelle qui nous permet de poser des questions sur les fonctions de nombreux gènes, voire du génome entier, dans divers contextes, » explique Lourido.
Il existe des médicaments pour traiter les symptômes aigus de l’infection par Toxoplasma, tels que les maux de tête, la fièvre et l’inflammation du cœur et des poumons. Cependant, ces médicaments deviennent inefficaces une fois que le parasite entre en phase dormante. Lourido espère que ses recherches mèneront à de nouveaux traitements pour cette phase, ainsi qu’à des médicaments contre des parasites similaires, comme Babesia, un parasite transmis par les tiques de plus en plus courant en Nouvelle-Angleterre.
« De nombreuses personnes sont affectées par ces parasites, et la parasitologie ne reçoit souvent pas l’attention qu’elle mérite aux plus hauts niveaux de recherche. Il est crucial d’apporter les dernières avancées scientifiques, outils et concepts au domaine de la parasitologie, » souligne Lourido.
Une fascination pour la microbiologie
Enfant à Cali, en Colombie, Lourido était fasciné par ce qu’il voyait à travers les microscopes du laboratoire de génétique médicale de sa mère à l’Université de Valle del Cauca. Son père, qui dirigeait la ferme familiale et travaillait également au sein du gouvernement, a également influencé son intérêt pour la biologie.
« De ma mère, j’ai été exposé aux idées sur l’expression des gènes et à l’influence de la génétique sur la biologie, ce qui a vraiment suscité un intérêt précoce pour la compréhension de la biologie à un niveau fondamental, » explique Lourido. « Mon père travaillait dans l’agriculture, ce qui m’a également influencé quant à la manière dont l’environnement façonne la biologie. »
Lourido a décidé d’étudier aux États-Unis, attiré par l’idée de fréquenter une université d’arts libéraux où il pourrait étudier à la fois les sciences et l’art. Il a fini par fréquenter l’Université de Tulane, où il a obtenu une double spécialisation en beaux-arts et en biologie cellulaire et moléculaire.
En tant qu’artiste, Lourido s’est concentré sur la gravure et la peinture, particulièrement la lithographie sur pierre. Parallèlement, il travaillait dans un laboratoire de biologie étudiant Daphnia, de minuscules crustacés d’eau douce. En tant qu’étudiant de premier cycle, il a contribué à développer des moyens d’utiliser les virus pour introduire de nouveaux gènes dans Daphnia. À la fin de ses études à Tulane, Lourido avait décidé de se consacrer aux sciences plutôt qu’à l’art.
« J’étais vraiment tombé amoureux des sciences de laboratoire lorsque j’étais étudiant. J’ai adoré la liberté et la créativité qui en découlent, la capacité de travailler en équipe et de construire à partir d’idées, » dit-il.
Après avoir obtenu son diplôme, Lourido a passé deux ans en Allemagne, travaillant à l’Institut Max Planck de biologie des infections. Là, il a étudié les bactéries Shigella et Salmonella, révélant comment elles pénètrent dans les cellules et modifient les voies des cellules hôtes pour se répliquer.
En tant qu’étudiant diplômé à l’Université Washington de St. Louis, Lourido a travaillé dans plusieurs laboratoires se concentrant sur différents aspects de la microbiologie, mais a finalement travaillé avec David Sibley, un éminent chercheur spécialisé dans Toxoplasma.
« Je n’avais pas beaucoup réfléchi à Toxoplasma avant d’aller aux études supérieures, » se souvient Lourido. « Ce que j’ai aimé, c’est qu’ici, c’était un système dans lequel nous en savions si peu – des organismes si différents des modèles classiques de cellules eucaryotes. »
Toxoplasma gondii appartient à un groupe de parasites appelés apicomplexes, un type de protozoaire qui peut causer diverses maladies. Après avoir infecté un hôte humain, Toxoplasma gondii peut se cacher du système immunitaire pendant des décennies, généralement dans des kystes situés dans le cerveau ou les muscles. Lourido a trouvé cet organisme particulièrement intrigant car, à l’âge de 17 ans, on lui avait diagnostiqué une toxoplasmose. Son seul symptôme était un gonflement des ganglions, mais les médecins ont découvert que son sang contenait des anticorps contre Toxoplasma.
« Il est fascinant de constater que chez toutes ces personnes, soit environ un quart à un tiers de la population mondiale, le parasite persiste. Il y a de fortes chances que j’aie encore des parasites vivants quelque part dans mon corps, et si je devenais immunodéprimé, cela deviendrait un gros problème. Ils commenceraient à se reproduire de manière incontrôlée, » dit-il.
Une approche transformatrice
Un des défis des études sur Toxoplasma est que la génétique de l’organisme est très différente de celle des bactéries ou d’autres eucaryotes tels que les levures et les mammifères. Cela rend plus difficile l’étude des fonctions des gènes parasites en les mutant ou en les éliminant.
En raison de cette difficulté, il a fallu à Lourido toute sa carrière universitaire pour étudier les fonctions de quelques gènes de Toxoplasma. Après avoir terminé son doctorat, il a ouvert son propre laboratoire en tant que chercheur au Whitehead Institute et a commencé à travailler sur les moyens d’étudier le génome de Toxoplasma à plus grande échelle, en utilisant la technique d’édition du génome CRISPR.
Avec CRISPR, les scientifiques peuvent systématiquement éliminer chaque gène du génome, puis étudier comment chaque gène manquant affecte la fonction et la survie du parasite.
« Grâce à l’adaptation de CRISPR à Toxoplasma, nous avons pu étudier l’intégralité du génome du parasite. Cela a été transformateur, » déclare Lourido, devenu membre de Whitehead et membre du corps professoral du MIT en 2017. « Depuis sa demande initiale en 2016, nous avons pu découvrir les mécanismes de résistance et de sensibilité aux médicaments, tracer les voies métaboliques et explorer de nombreux autres aspects de la biologie des parasites. »
À l’aide d’écrans basés sur CRISPR, le laboratoire de Lourido a identifié un gène régulateur appelé BFD1 qui semble piloter l’expression des gènes nécessaires à la survie à long terme du parasite chez un hôte. Son laboratoire a également révélé de nombreuses étapes moléculaires nécessaires au passage du parasite entre les états actif et dormant.
« Nous travaillons activement à comprendre comment les apports environnementaux guident le parasite dans une direction ou une autre, » explique Lourido. « Ils semblent entrer préférentiellement dans ces stades chroniques dans certaines cellules comme les neurones ou les cellules musculaires, et ils prolifèrent de manière plus exubérante dans la phase aiguë lorsque les conditions nutritionnelles sont appropriées ou lorsque les niveaux d’immunité de l’hôte sont faibles. »
